序

2003年4月1日，张国荣从香港文华东方酒店24楼的私人会所坠下。身后，他留下了短短一张字条：

「Depression! 多谢各位朋友，多谢麦列菲菲教授。这一年来很辛苦，不能再忍受，多谢唐先生，多谢家人，多谢肥姐。我一生没做坏事，为何这样？」

张国荣的大姐张绿萍回忆道，

「开始 Leslie 经常问我，‘我怎么会抑郁啊？我又有钱，又有这么多人疼爱我，我又这么开心。’他不认的，甚至连医生开的药也不吃。」

后来有医生和她解释道，抑郁症有两种，

「一种是Clinical Depression，因为脑部化学物质不平衡了，是生理上的；一种就是大家明白的有不开心的事什么的导致的，Leslie百分之百是第一种。」
张国荣所说的「Depression」，在今天精神病学界叫重度抑郁症（Major Depressive Disorder）。据世界卫生组织估计，全球七十亿人口中约有三亿抑郁症患者。在美国，抑郁症的终生发病率高达 20%——也就是说，五分之一的人会在一生中的某段时间患上抑郁症。

抑郁症相关的描述早在几千年前的古希腊医学文献中已偶有出现。然而，对抑郁症展开的科学研究在十九世纪末才真正开始。在这个历史的十字路口，精神疾病在西方社会不再被当做魔鬼附身的表现，科学家也开始愈发熟悉脑与心理活动的关系。抑郁症就这样被纳入了医学研究的范畴。

自此之后，科学家在研究其他疾病时所完善的科学方法和工具——从双盲实验到体液生物化学分析——也被一样一样用在了研究抑郁症上。最近几十年来，抑郁症诊断率的提高带动了科研经费的增加。今天，美国国立精神健康研究院（NIMH）每年14亿美元的科研经费中，有超过5亿被用在抑郁症相关研究上[2]。

然而这一切并没能解开抑郁症最大、最基本的谜团:

  为什么我们会患上抑郁症？

血清素：抑郁症的头号嫌犯

血清素（serotonin），又名5-羟色胺，是人脑中主要的神经递质之一。所谓神经递质，就是神经细胞之间通讯所使用的“信号弹”。细胞 A 若是释放出了很多血清素，与其相靠近的细胞 B 就会检测到周围血清素浓度的变化。信号发出后一段时间，细胞 A 会“回收”周围的血清素。这个过程叫神经递质的再摄取（reuptake）。再摄取不仅可以减少细胞 A 所需要生成的血清素，更能控制细胞之间信号的时间长短和强弱。

突触结构示意图——红色标出的即是 SSRI 类药物的靶点

就像莫尔斯电码里的“滴”声一样，包括血清素在内的神经递质本身并不包含什么信息。他们只是用来传达信息的工具。

1960年的一篇论文，让血清素成了抑郁症的头号嫌犯[3]。

在这篇不到半页长的论文里，英国爱丁堡大学的科学家对精神疾病患者的脑脊液进行了分析。脑脊液是在脑和脊髓周围的清澈液体，与脑部的健康状况有密切的关系。科学家发现，抑郁症患者的脑脊液中血清素浓度比正常人低整整3倍。

这一发现把抑郁症归结到了一个简单的原因上——抑郁症患者体内缺乏血清素。就像甲状腺肥大是缺乏碘导致的、中暑是温度太高导致的、血友病是缺乏凝血因子导致的......自然而然，抑郁症也应该是缺乏血清素导致的。这便是那位医生与张绿萍所说的“脑部化学物质不平衡”。

更让人兴奋的是，抗过敏药苯海拉明竟然有抗抑郁的效果，而且苯海拉明的效果之一，正是增加脑中血清素的浓度。

在寻找抑郁症病因的漫漫长夜，终于久违地出现了一线曙光，也给新药提供了广阔的发展机会。抓住这个机会的，是礼来。

装进胶囊里的快乐

1987年12月29日，礼来公司的科研人员等来了迟到的圣诞礼物。代号 LY110141 的氟西汀获得 FDA 批准，成为人类历史上第一款用于治疗抑郁症的血清素药物。获得上市批准后，礼来公司给它起了一个好听的商品名：百忧解（Prozac）。

礼来公司早期的氟西汀（20毫克胶囊）

在今天，氟西汀和其他几种抗抑郁药被统称为“选择性血清素再摄取抑制剂”（SSRI）。这个名字简单扼要地说明了这类药物的基本原理——它们抑制神经细胞对血清素的再摄取。这样一来，细胞释放出的血清素就会在细胞之间停留更久，大脑中血清素的浓度也就因此升高。

如果血清素假说是正确的，那么提高血清素浓度就是对症下药，氟西汀的药效也就很好理解了。

和当时其他的抗抑郁药相比，氟西汀的不良反应要小很多。氟西汀没有成瘾性，也不存在被人当做毒品滥用的风险（健康人服用氟西汀并不会有明显的情绪变化），而且过量服用的风险也相对较小。此外，氟西汀在人体内停留的时间很长，因此它带来的药效也比较平缓稳定——有的患者甚至可以不用每天服用，而是每周服用一次。

与此同时，临床研究发现氟西汀还能治疗多种其他精神疾病。FDA 已经批准将氟西汀用于治疗暴食症（bulimia nervosa）、强迫症（OCD）和恐慌症（panic disorder）。临床上，氟西汀也被用来治疗各类焦虑症，尤其是广泛性焦虑障碍（GAD）。

氟西汀的有效性和安全性使它迅速地被推广开来。哪怕在今天，氟西汀仍然是最常用的抗抑郁药之一。仅在2016年一年内，全美的医生就开出了2300万张氟西汀处方。

毫不夸张地说，氟西汀的广泛使用给千万抑郁症患者的生活带来了翻天覆地的变化。曾经的不治之症今天在多数人身上都能被显著减缓甚至治愈。氟西汀也为精神疾病患者减去了一分偏见——它的成功让大众认识到，精神疾病和其他疾病一样是可以诊断和治疗的。氟西汀的成功更激励了制药公司。在氟西汀之后，多种和氟西汀原理相同或相近的抗抑郁药被研发了出来。

这样看来，血清素假说的提出和氟西汀的研发是人类医学史中的励志故事。小小的胶囊就能治疗一种困扰人类数千年的疾病，这不能不说是上个世纪医学史上最重要的进展之一。

但是这个故事有一个小问题：血清素假说是错的。

血清素不足：抑郁症的全部？

讽刺的是，氟西汀的研发来自于“血清素不足导致抑郁症”的假说，可也正是氟西汀的临床表现给这个假说钉上了棺材板。

首先，虽然在服用氟西汀之后的几个小时，脑内血清素的浓度就能上升数倍[4]，但患者的症状要在开始服用后两到四周才出现好转，一开始甚至可能会加重。血清素浓度上升的速度和抑郁症症状的缓解相差如此大的尺度，说明抑郁症症状可能不只来源于低血清素。

第二，血清素浓度上升的速度以及服药过后的稳定浓度都和服用氟西汀的剂量有关，但是患者病情的改善与否以及改善速度却与剂量没有相关性。不少患者服用氟西汀后体内的血清素浓度升高了，病情却没有得到改善。

另一方面，有一些完全不作用于血清素的药物，如锂盐和三环类抗抑郁药，也有抗抑郁的效果。

这样的临床发现和不少相关基础研究给血清素假说打上了一个大大的问号。抑郁症和血清素的关系，绝不像糖尿病和胰岛素、甲状腺肥大和碘离子的关系这么简单。这些疑问甚至导致了舆论大规模的矫枉过正——不少学科以外的评论人士称，血清素假说只是制药公司用来推销抗抑郁药的谎言罢了（讽刺的是，这种说法反过来又成了市面上不少未经过临床检验的疗法的“依据”）。

氟西汀（以及其他 SSRI 类药物）的原理究竟是什么呢？对于这个问题，我们仍然没有确定的答案。氟西汀药理作用仍然是今天热门的研究方向之一。

一种可能认为，血清素仍然是和抑郁症相关的。只不过，事实不仅仅是“抑郁症患者体内血清素太少”这么简单。实验中，通过药物增加健康人或抑郁症患者体内的血清素浓度似乎能让他们以更积极的态度看待事物；而通过药物降低血清素的浓度也能带来相反的效果[5]。因此，血清素系统的紊乱也许确实与抑郁症相关。至于为什么服用氟西汀和获得疗效之间存在巨大的时间差，有研究认为是因为带来疗效的生理变化不是血清素浓度升高这么简单，而是浓度升高后带来的脑部结构性变化。

不过，这个假说无法解释为什么许多抑郁症患者的病情在服用 SSRI 类药物后没有改善。为什么对于有些患者而言，一些 SSRI 类药物能起作用，而另外一些不能？血清素似乎的确与抑郁症有关，但是绝不是抑郁症的全部。

另一种可能是，氟西汀最重要的作用也许不是提升血清素的浓度——或者，提升血清素浓度只是一个中间步骤。最近二十年的几项研究中，科研人员发现氟西汀能促进小鼠海马体的神经元再生（neurogenesis）[6][7]，而且在动物实验中，通过实验手段抑制神经元再生也能够阻止氟西汀生效。和身体其他组织中的细胞不同，神经元一般不会再生，脑细胞也真的是死一个少一个，而海马体是哺乳动物脑中为数不多的存在神经元再生的地方。不过，神经元再生本身即是一个富有富有争议的科研主题；科学家对人脑中神经元再生的具体作用仍无定论。

谜团未解，那药还吃吗？

血清素假说的破灭和 SSRI 药理作用的不确定性，让今天的互联网上充斥着“得抑郁症不该吃药”的说法。的确，SSRI 在一些抑郁症患者身上的效果并不显著。但是对于大多数抑郁症患者来说，SSRI 类药物（以及结合认识-行为心理治疗）是最安全、最有效的治疗方法。在三十多年的临床使用和基础研究后， SSRI 类抗抑郁药的有效性和安全性也得到了广泛证实[8]。

更让人欣喜的是，就在上个月，人类对付抑郁症的武器库又迎来了两名新成员。美国食品药品管理局（FDA）批准了两款用于治疗抑郁症的新药：3月6日，FDA 批准将艾氯胺酮（esketamine）喷雾用于治疗其他治疗不起作用的抑郁症；3月19日，FDA 批准了第一种专治孕妇产后抑郁的疗法孕烯醇酮（brexanolone）。

总而言之，我们仍不知道抑郁症的具体原理，我们也不知道抗抑郁药起效的原因。但我们知道的是，抑郁症是一个系统性的心理疾病， 不是几句不痛不痒的鼓励，抑或几句鸡汤的人生格言所能治愈的。想要解决问题，首先需要做到的是正视问题的本身。

抑郁症不等于世界末日。与抑郁症抗争的道路是艰苦的，但不是孤独的。医生、心理治疗师、科研工作者、朋友和家人、还有整个世界，都站在你的身旁，you are not alone。

如果你或你周围的人有抑郁症症状，请尽快前往专业医院就诊。如果你或周围的人有自杀倾向和念头，请联系希望热线 400-161-9995 （国内）或 National Suicide Prevention Hotline 1-800-273-8255（美国）。

（责任编辑：刘朕）